在藥物研發中，人們經常使用基于所謂經典力場的方法，并認為這些方法很有用。然而，人們也廣泛認識到，力場模型中缺少一些重要的物理特性，導致應用受限。
例如，在比較兩種具有不同形式電荷的分子時，力場模型無法提供準確的預測，因為模型中未考慮蛋白質極化。此外，由于缺乏形成和打破化學鍵的能力，這些模型不適用于共價藥物分子。
許多人一致認為，基于量子力學 (管理微觀世界的基本物理學) 的模擬是解決這些問題的方法，但量子力學模擬被認為過于昂貴和耗時，不實用。
QSimulate 近期宣布推出 QUELO-G 平臺，該平臺能夠實現基于量子力學的自由能微擾（FEP）模擬，并實現出色的吞吐量。每個 GPU 卡每天的吞吐量超過 100 納秒，因此這些模擬可以在幾小時內完成。基于量子力學的模擬的直接應用將改變計算機輔助藥物研發，特別是在識別新的藥物分子方面。
本文將介紹 QSimulate 如何通過開發創新算法來應對挑戰，并將其應用到利用 NVIDIA 提供的最新 GPU 硬件的軟件中，例如 NVIDIA A100 和 NVIDIA H100。這些緊密優化的軟件利用了最近在 NVIDIA Omniverse 中提供的一些功能，包括 CUDA 工具包 中的條件圖節點和 CUDA 圖，這是在 版本 12.3 中引入，并在 版本 12.4 中進一步完善。
量子力學的吞吐量挑戰
藥物研發模擬的一個重要方面是，每個能量和力評估都必須在幾毫秒內完成。這一要求源于這樣一個事實，即由于蛋白質是靈活的，并且隨著時間的推移會改變其形狀，因此有必要通過分子動力學 (MD) 模擬在多個納秒內對熱力學集合進行采樣，以準確預測特性。例如，藥物分子與蛋白質標的結合親和力。
如果目標是實現每天 100 納秒的動力學吞吐量（標準時間步長為 2 飛秒），則每個時間步長必須在不到 2 毫秒的墻面時間內完成。經典力場模擬已被證明能夠實現此吞吐量。例如，請參閱以下相關文章：GROMACS 和 NAMD 等經典力場模擬軟件的相關文章。
通常認為，即使使用現代 NVIDIA GPU 硬件，也很難甚至不可能將量子力學模擬加速到毫秒級步進機制。這也是 GPU 上大多數現有量子力學模擬實現專注于加速大型計算（例如 集群計算 和 大規模密度泛函理論計算），通常從幾小時到幾分鐘不等，或者從幾天到幾小時不等。如需了解詳情，請參閱 GPU 加速的量子化學和分子動力學 會議。
雖然這些模型有用，但并不能直接用于藥物研發的自由能計算，因為吞吐量降低了幾個數量級。從技術角度講，量子力學的吞吐量挑戰源于量子力學本質上是一個優化問題，必須以迭代方式解決大量參數。
這勢必會引入復雜的控制邏輯并限制并發程度。單純地實施量子力學的復雜邏輯會導致設備到主機的頻繁通信，從而降低 GPU 的利用率。
QUELO-G 通過將 CUDA 圖形與緊密結合的量子力學方法相結合，克服了使用 GFN-xTB 和 混合量子力學/分子力學 (QM/MM) 方案 時所面臨的挑戰。
使用 CUDA 圖形和條件節點的技術解決方案
作為迭代量子力學算法的示例，請考慮 Krylov 子空間算法。該方法通過構建一個由試驗向量組成的子空間來迭代求解，其中新的試驗向量是從上一次迭代的最佳解生成的。該過程會進行迭代，直到滿足收標準。圖 1 顯示了算法的原理圖表示。
實現此算法的標準方法是讓主機負責循環和條件分支，同時將所有其他部分卸載到設備。試驗向量 (以及子空間) 可以保留在設備內存中。但是，殘差誤差是標量值，需要在主機上執行的控制邏輯的每次迭代中從設備傳輸到主機。
即使是標量變量，設備到主機通信的延遲也絕非可以忽略不計。由于底層算法的結構，這種情況會反復發生，因此在推動實現毫秒級每步吞吐量的同時，它對基于量子力學的動力學模擬的整體性能具有重要意義。
QUELO-G 中的軟件實現使用最近在 CUDA Graphs (自 CUDA 12.3 起) 中引入的條件圖節點。使用此功能，量子力學算法中的整個迭代過程可以映射到 CUDA Graphs，在其中在設備中執行循環和條件分支 (圖 2)。這消除了在每次迭代中從設備到主機通信標量的需求。這種方法不僅可以顯著提高性能，而且由于更好的抽象化，還簡化了代碼結構。
此外，通過使用 CUDA Graphs 提取代碼，該軟件將自動受益于針對現有 NVIDIA A100 和 NVIDIA H100 GPU 以及未來 NVIDIA GPU 的 CUDA Graphs 運行時的進一步開發和優化。
基于量子力學的自由能微擾模擬性能
通過采用上述實施策略，可以實現每天超過 100 納秒的 QM/MM 動態吞吐量。由于 QSimulate 的生產平臺旨在出于商業原因最大限度地降低每次模擬的成本，通常在 GPU 上執行七個并發動力學模擬，以充分發揮 多實例 GPU (MIG) 的優勢。圖 3 編譯了在 A100 和 H100 GPU 上測量的蛋白質配體系統 (由單元細胞中大約 25 K 個經典原子組成) 的吞吐量。
在 A100 中，由 74 個原子 (一種典型的小分子藥物) 組成的量子力學區域的 QM/MM MD 模擬吞吐量已超過每天 100 納秒。使用一個 H100 時，QM/MM MD 和 FEP 的吞吐量分別為 120 和 90 納秒。當量子力學區域由 200 個原子組成時，A100 和 H100 之間的速度加快了50%以上。請注意，未來的創新和軟件優化可以進一步改善這些時間。
我們將這些結果與之前由 QSimulate 團隊與 NVIDIA Omniverse 合作開發的優化 CPU 實現進行比較，即 RIKEN 的 Sugita 小組。圖 4 顯示了結果。圖 4 中的四列對應圖 3 中的四個量子力學區域。值得注意的是，CPU 和 GPU 實現中的基礎算法相同，包括截止、值和參數。由于 CPU 代碼與 GPU 實現緊密優化，因此圖 4 表示不同硬件架構之間的合理比較。
CPU 計時基準測試使用 Intel Xeon 8375C (Ice Lake) 的四個 CPU 核心進行測量，并為簡便起見，將結果轉換為一個 CPU 核心的結果。請注意，與此計時基準測試一樣，QSimulate 的面向 CPU 硬件的生產平臺使用四個 CPU 核心，主要原因是難以將 CPU 模擬擴展到更多線程和 CPU 核心。
即使是由 74 個量子力學原子組成的最小量子力學區域，我們也可以觀察到，對于 A100 和 H100 卡，GPU 卡和 CPU 核心上的吞吐量比分別約為 140 和 170.隨著量子力學區域的擴大，該比率變得更加顯著。對于 200 個量子力學原子，使用 H100 卡的吞吐量等于使用 265 個 CPU 核心的吞吐量。
AI 時代的模擬
隨著 AI 正在改變社會，基于物理的模擬比以往任何時候都更加重要。復雜工作流程（如藥物研發中的工作流程）的數字化轉型需要通過準確的模擬方法快速可靠地評估 AI 預測，然后再向 AI 模型提供更多數據。本文總結了 QSimulate 的進步（在毫秒級時間分步機制中首次基于量子力學的模擬），展示了 QSimulate 的領域知識和軟件工程如何與 NVIDIA 硬件和軟件結合使用，包括最新的 CUDA 工具包 和軟件堆棧，以幫助實現下一個數字發現范式的飛躍。
欲了解更多信息并開始使用 GPU 加速的量子力學模擬進行藥物研發，請訪問 QUELO-G 產品頁面，獲取詳細信息。
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